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"大腦新皮層是進(jìn)化的終端產(chǎn)物，執(zhí)行一系列高級(jí)神經(jīng)功能，其感覺(jué)神經(jīng)元展現(xiàn)出不同的生理功能特性并形成功能圖譜，這是大腦新皮層組織和功能的一個(gè)根本屬性。然而在不同物種中，大腦皮層功能圖譜的組成形式存在明顯差異：在高等哺乳動(dòng)物（如貓、猴等）皮層中，執(zhí)行相同生理功能的神經(jīng)元聚集排列在一起，形成聚集型（clustered）功能圖譜；而在嚙齒類哺乳動(dòng)物（如小鼠、大鼠等）中，大腦皮層功能圖譜則呈現(xiàn)出分散型（“salt-and-pepper”）模式。目前對(duì)大腦皮層功能圖譜的發(fā)育起源和形成機(jī)制仍不清楚。為此，本課題通過(guò)系統(tǒng)性分析大腦皮層功能圖譜的形成機(jī)制、環(huán)路以及分子基礎(chǔ)，并結(jié)合神經(jīng)疾病狀態(tài)下，大腦皮層功能圖譜異常的排列形式，從神經(jīng)元發(fā)育起源的角度揭示了大腦新皮層功能圖譜的組裝形式。
本研究結(jié)合譜系追蹤、四通道電生理以及雙光子在體成像技術(shù)，發(fā)現(xiàn)新皮層興奮性神經(jīng)元的親緣關(guān)系以及空間排布方式影響了其突觸連接以及功能特性，進(jìn)而調(diào)控了新皮層功能圖譜的精準(zhǔn)組裝。具體體現(xiàn)在，由進(jìn)行不對(duì)稱、神經(jīng)發(fā)生分裂的神經(jīng)干細(xì)胞（radial glial progenitors，RGPs)所產(chǎn)生的姐妹神經(jīng)元之間優(yōu)先形成化學(xué)突觸聯(lián)系；而由進(jìn)行對(duì)稱、增殖分裂的RGPs所產(chǎn)生的表姐妹神經(jīng)元之間則特異性地減少水平方向的突觸形成。與之相符的，水平方向排列的表姐妹神經(jīng)元呈現(xiàn)出明顯的功能差異性，進(jìn)而加劇了功能圖譜的局部異質(zhì)性，致使小鼠新皮層功能圖譜表現(xiàn)為“salt-and-pepper”排列形式。此外，姐妹神經(jīng)元的自發(fā)活動(dòng)存在較高的同步性，而表姐妹神經(jīng)元自發(fā)活動(dòng)相對(duì)獨(dú)立。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，敲除成簇原鈣粘蛋白（clustered protocadherins，cPCDHs），消除了表姐妹神經(jīng)元之間的功能選擇差異，從而改變了大腦新皮層功能圖譜的組成模式。此外，唐氏綜合征小鼠大腦新皮層中因cPCDHs表達(dá)下調(diào)，導(dǎo)致同克隆神經(jīng)元功能相似性增加，大腦皮層功能圖譜出現(xiàn)相對(duì)主導(dǎo)表征。相反，敲除自閉癥相關(guān)基因（Dyrk1a，Chd8，F(xiàn)mr1），則會(huì)導(dǎo)致姐妹神經(jīng)元不再作為一個(gè)功能單位執(zhí)行相似的功能。
綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)cPCDHs介導(dǎo)的譜系發(fā)生過(guò)程調(diào)控了小鼠新皮層功能圖譜（“salt-and-pepper”）的形成。該研究為我們理解新皮層功能圖譜形成的內(nèi)在機(jī)制提供了重要的理論基礎(chǔ)，也為相關(guān)腦疾病的研究提供了新思路。"