本書針對培養(yǎng)醫(yī)學科研人才的崗位能力, 首先從整體上介紹臨床試驗設(shè)計與統(tǒng)計分析的共性問題, 包括方案設(shè)計、隨機化與設(shè)盲、質(zhì)量控制、數(shù)據(jù)管理、統(tǒng)計分析到報告撰寫的臨床試驗全過程; 而后針對某些試驗的特殊性, 例如抗腫瘤試驗、抗菌試驗試驗、疫苗臨床試驗、醫(yī)療器械臨床試驗等, 介紹理論的具體實現(xiàn)并總結(jié)其特殊要求; 最后針對藥監(jiān)部門頒布的一系列指導原則進行重點介紹。通過對本書的學習, 可以讓讀者對臨床試驗設(shè)計與分析有一個清晰的認識, 以便在今后的臨床科研工作中解決實際問題�！芭R床試驗設(shè)計與統(tǒng)計分析”是我校課程重點建設(shè)項目, 《臨床試驗設(shè)計與統(tǒng)計分析》是該課程的核心教材, 舊版教材在使用過程中受到讀者的一致好評。然而, “臨床試驗設(shè)計與統(tǒng)計分析”是一門實用性很強的課程, 其相關(guān)的知識更新也非常迅速, 因此, 及時更新相關(guān)教材, 使其緊跟學科發(fā)展, 強化需求, 對于學科的發(fā)展、課程建設(shè)有著至關(guān)重要的作用。
第一章 緒論/ 1
第一節(jié) 臨床試驗的概念與意義/ 1
第二節(jié) 臨床試驗的發(fā)展歷史/ 2
一、 對照研究起源/ 2
二、 盲法實施/ 2
三、 隨機化分組/ 3
四、 安慰劑使用/ 3
五、 多中心試驗/ 3
六、 倫理問題/ 4
七、 管理制度/ 4
第三節(jié) 臨床試驗的分類/ 6
一、 按研究目的分類/ 6
二、 按研發(fā)階段分類/ 7
第二章 藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范/ / 10
第一節(jié) GCP 的產(chǎn)生和發(fā)展/ / 10
第二節(jié) 我國GCP 的發(fā)展歷程/ / 12
一、 藥物GCP/ / 12
二、 醫(yī)療器械GCP/ / 13
第三節(jié) 我國2020 版藥物GCP 的主要特點和內(nèi)容/ 14
一、 我國2020 版藥物GCP 的特點/ 14
二、 我國2020 版藥物GCP 中數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析相關(guān)內(nèi)容/ 16
三、 我國2020 版藥物GCP 與ICH GCP 的區(qū)別/ / 18
第三章 臨床試驗設(shè)計類型/ 20
第一節(jié) 平行組設(shè)計/ 20
第二節(jié) 配對設(shè)計/ 21
第三節(jié) 交叉設(shè)計/ 21
第四節(jié) 析因設(shè)計/ 22
第四章 臨床試驗的比較類型/ 25
第一節(jié) 優(yōu)效性試驗/ 25
一、 優(yōu)效性試驗的概念/ 25
二、 兩樣本率比較的優(yōu)效性試驗/ 26
三、 兩樣本均數(shù)比較的優(yōu)效性試驗/ 26
第二節(jié) 等效性試驗/ 28
一、 等效性試驗的概念/ 28
二、 兩樣本率比較的等效性試驗/ 29
三、 兩樣本均數(shù)比較的等效性試驗/ 29
第三節(jié) 非劣效性試驗/ 30
一、 非劣效性試驗的概念/ 30
二、 兩樣本率比較的非劣效性試驗/ 31
三、 兩樣本均數(shù)比較的非劣效性試驗/ 31
第五章 隨機化方法/ / 33
第一節(jié) 隨機化的必要性/ 33
第二節(jié) 隨機分配的注意事項/ 34
一、 受試者的代表性/ 34
二、 受試者的入選和排除標準/ 34
三、 知情同意獲得時間/ 34
四、 隨機化的時間/ 34
五、 隨機分配表的準備/ 35
六、 隨機分配表的編寫/ 35
第三節(jié) 固定隨機化方法/ 35
一、 簡單隨機化/ 35
二、 區(qū)組隨機化/ 37
三、 分層隨機化/ 39
第四節(jié) 適應(yīng)性隨機化/ 41
一、 協(xié)變量適應(yīng)性隨機化/ 41
二、 應(yīng)答適應(yīng)性隨機化/ 42
第五節(jié) 中央隨機化系統(tǒng)/ 42
第六章 對照與盲法/ / 44
第一節(jié) 對照/ 44
一、 設(shè)立對照的意義/ 44
二、 設(shè)立對照的要求/ 45
三、 常見的對照類型/ 45
第二節(jié) 盲法/ 48
一、 盲法的意義/ 48
二、 盲法的實施/ 49
三、 盲法實施考慮的問題/ 51
第七章 樣本量估計/ / 53
第一節(jié) 樣本量估計的要素/ 53
一、 研究目的與試驗設(shè)計/ 53
二、 主要指標/ 53
三、 效應(yīng)量/ 54
四、 統(tǒng)計特征/ 54
五、 樣本量的調(diào)整/ 55
第二節(jié) 樣本量估計原理/ 55
一、 精度分析法/ 55
二、 效能分析法/ 56
第三節(jié) 常用設(shè)計的樣本量估計/ 56
一、 差異性檢驗/ 57
二、 優(yōu)效性試驗/ 59
三、 等效性試驗/ 62
四、 非劣效性試驗/ 64
第八章 臨床試驗方案概論/ 68
第一節(jié) 臨床試驗方案概要/ 68
第二節(jié) 臨床試驗方案內(nèi)容/ 69
一、 基本信息/ 69
二、 研究背景/ 69
三、 研究目的、研究終點與估計目標/ / 70
四、 研究設(shè)計概述/ 70
五、 受試者的入選標準、排除標準和剔除標準/ / 70
六、 樣本量的考慮/ 72
七、 試驗用藥和合并用藥/ 72
八、 臨床觀察、隨訪和實驗室檢查/ / 74
九、 病例報告表和臨床試驗的各種資料/ 75
十、 評價指標/ 76
十一、 不良事件和嚴重不良事件/ 77
十二、 數(shù)據(jù)管理/ 78
十三、 統(tǒng)計學考慮和分析集/ 78
十四、 臨床試驗的質(zhì)量控制/ 78
十五、 臨床試驗終止和結(jié)束的規(guī)定/ 79
十六、 臨床試驗資料的保存/ 79
十七、 研究成果的發(fā)表/ 79
第三節(jié) 臨床試驗方案的框架/ 79
第九章 數(shù)據(jù)管理/ / 83
第一節(jié) 數(shù)據(jù)管理主要角色及職責/ 83
一、 研究者在數(shù)據(jù)管理過程中的職責/ 84
二、 監(jiān)查員在數(shù)據(jù)管理過程中的職責/ 84
三、 數(shù)據(jù)管理員在數(shù)據(jù)管理過程中的職責/ 84
第二節(jié) 數(shù)據(jù)管理的工作流程/ 84
一、 病例報告表設(shè)計/ 84
二、 數(shù)據(jù)庫建立與測試/ 93
三、 數(shù)據(jù)錄入/ 94
四、 數(shù)據(jù)核查與質(zhì)疑跟蹤/ 94
五、 醫(yī)學編碼/ 94
六、 數(shù)據(jù)盲態(tài)審核/ 95
七、 數(shù)據(jù)庫鎖定/ 96
第三節(jié) 數(shù)據(jù)管理的關(guān)鍵文件/ 96
一、 病例報告表/ 96
二、 數(shù)據(jù)管理計劃/ 96
三、 數(shù)據(jù)核查計劃/ 97
第四節(jié) 電子數(shù)據(jù)采集/ 97
一、 電子數(shù)據(jù)采集工具/ 97
二、 電子數(shù)據(jù)采集的應(yīng)用/ 97
第五節(jié) 數(shù)據(jù)標準化遞交/ 98
一、 CDISC 標準/ / 98
二、 臨床試驗數(shù)據(jù)標準化遞交/ 99
第十章 臨床試驗中的統(tǒng)計分析/ 102
第一節(jié) 統(tǒng)計分析計劃/ 102
一、 試驗概述/ 103
二、 估計目標/ 103
三、 樣本量/ 104
四、 分析數(shù)據(jù)集/ 104
五、 統(tǒng)計分析方法/ 104
六、 多重性考慮/ 106
七、 期中分析/ 106
第二節(jié) 統(tǒng)計分析的相關(guān)問題/ 106
一、 統(tǒng)計分析策略/ 106
二、 敏感性分析和補充分析/ 108
三、 協(xié)變量/ 109
四、 多重性問題/ 110
五、 亞組分析/ 111
六、 數(shù)據(jù)缺失問題/ 112
七、 期中分析/ 112
八、 注意事項/ 114
第三節(jié) 統(tǒng)計分析中的質(zhì)量控制/ 114
第十一章 療效評價/ / 116
第一節(jié) 結(jié)局指標/ 116
一、 主要指標和次要指標/ 116
二、 復(fù)合指標/ 117
三、 全局評價指標/ 117
四、 替代指標/ 117
五、 定量指標轉(zhuǎn)換為定性指標/ 118
第二節(jié) 療效分析的考慮/ 118
一、 分類變量/ 118
二、 定量變量/ 118
三、 生存分析資料/ 118
四、 亞組分析/ 118
五、 重復(fù)測量資料的分析/ 119
第三節(jié) 橋接試驗的統(tǒng)計分析/ 120
一、 橋接試驗的概念和目的/ 120
二、 橋接試驗的應(yīng)用情形和橋接策略/ 120
三、 橋接試驗的評價/ 122
四、 橋接試驗結(jié)論的外推/ 122
第四節(jié) 缺失數(shù)據(jù)的處理/ 123
一、 忽視缺失值/ 124
二、 簡單填補/ 124
三、 多重填補/ 125
四、 不填補直接分析法/ 125
第十二章 安全性評價/ / 127
第一節(jié) 臨床試驗安全性數(shù)據(jù)評價與管理/ 127
一、 臨床試驗安全性相關(guān)術(shù)語定義及分析評價/ 127
二、 臨床試驗安全性數(shù)據(jù)的報告管理/ 130
三、 與嚴重不良事件相關(guān)的破盲/ 132
四、 不良事件的一致性評價/ 132
五、 臨床試驗安全性信息更新/ 133
第二節(jié) 安全性數(shù)據(jù)分析/ 133
一、 藥物暴露/ 133
二、 不良事件的分析/ 134
三、 實驗室安全性數(shù)據(jù)分析/ 135
第十三章 統(tǒng)計分析結(jié)果和臨床試驗報告/ / 139
第一節(jié) 統(tǒng)計分析結(jié)果/ 139
一、 受試者基本信息及用藥信息/ 139
二、 有效性分析結(jié)果/ 140
三、 安全性分析結(jié)果/ 140
第二節(jié) 臨床試驗報告/ 140
一、 臨床試驗報告的格式/ 141
二、 臨床試驗的報告封面、摘要和分中心報告的格式/ / 142
第十四章 Ⅰ期臨床試驗及藥代動力學/ 藥效學研究/ / 146
第一節(jié) Ⅰ期臨床試驗概述/ 146
第二節(jié) 耐受性試驗設(shè)計/ 147
一、 單劑耐受性試驗/ 147
二、 多劑耐受性試驗/ 150
第三節(jié) 藥代動力學試驗/ 150
一、 單劑給藥的藥代動力學研究/ 150
二、 進食對口服藥物制劑藥代動力學影響的研究/ 152
三、 多次給藥的藥代動力學研究/ 152
第四節(jié) Ⅰ期臨床試驗結(jié)果分析/ 153
一、 單劑藥代動力學研究/ 153
二、 進食對口服藥物制劑藥代動力學影響的研究/ 154
三、 多劑藥代動力學結(jié)果分析/ 154
四、 Ⅰ期臨床試驗的總結(jié)及報告內(nèi)容/ 154
第五節(jié) 藥代動力學/ 藥效學研究的設(shè)計和分析/ 155
一、 研究設(shè)計/ 155
二、 研究分析/ 155
第十五章 生物等效性研究/ 158
第一節(jié) 生物等效性研究的設(shè)計與方法/ 158
一、 研究設(shè)計/ 158
二、 研究方法/ 159
第二節(jié) 生物等效性研究的實施/ 160
一、 生物樣本分析方法的建立和驗證/ 160
二、 試驗實施/ 162
第三節(jié) 生物等效性分析和報告/ 164
一、 數(shù)據(jù)集/ 164
二、 等效判斷標準/ 164
三、 等效性分析方法/ 165
四、 群體生物等效性和個體生物等效性/ 166
五、 臨床報告內(nèi)容/ 166
第十六章 臨床研究中的靈活（拓展）設(shè)計/ 168
第一節(jié) 適應(yīng)性設(shè)計/ 168
一、 適應(yīng)性設(shè)計概述/ 168
二、 常用的適應(yīng)性設(shè)計/ 169
三、 相關(guān)方面的考慮/ 173
第二節(jié) 主方案設(shè)計/ 173
一、 籃式設(shè)計/ 174
二、 傘式設(shè)計/ 175
三、 平臺設(shè)計/ 175
第三節(jié) 富集設(shè)計/ 176
一、 富集設(shè)計概述/ 176
二、 常用富集設(shè)計策略與設(shè)計/ 177
三、 相關(guān)方面的考慮/ 178
第十七章 抗腫瘤治療的臨床試驗/ / 181
第一節(jié) 抗腫瘤治療臨床試驗常用觀察指標/ 181
一、 總生存期/ 181
二、 無病生存期/ 182
三、 無進展生存期/ 182
四、 疾病進展時間/ 182
五、 客觀緩解率/ 182
第二節(jié) 抗腫瘤治療的Ⅰ期臨床試驗/ 183
一、 劑量爬坡試驗概述/ 183
二、 “3+3”設(shè)計/ 184
三、 上下設(shè)計法/ 184
四、 基于統(tǒng)計模型的設(shè)計/ 185
第三節(jié) 抗腫瘤治療的Ⅱ期臨床試驗/ 186
一、 一階段設(shè)計/ 186
二、 兩階段設(shè)計/ 187
三、 多階段設(shè)計/ 189
第四節(jié) 生存分析方法/ 189
一、 壽命表及生存曲線/ 189
二、 時序檢驗/ 192
三、 Cox 回歸分析/ 192
第十八章 疫苗的臨床試驗/ 194
第一節(jié) 預(yù)防性疫苗和治療性疫苗/ 194
第二節(jié) 預(yù)防性疫苗臨床研究的設(shè)計和評價/ 195
一、 設(shè)計前的考慮/ 196
二、 倫理學要求/ 197
三、 研究設(shè)計類型/ 198
四、 研究終點和有效性評價/ 198
五、 安全性評價/ 200
第三節(jié) 治療性疫苗的臨床試驗設(shè)計與挑戰(zhàn)/ 202
第十九章 醫(yī)療器械臨床試驗和診斷試驗的設(shè)計與統(tǒng)計分析/ 206
第一節(jié) 概述/ 206
一、 醫(yī)療器械/ 206
二、 體外診斷試劑/ 206
第二節(jié) 試驗的設(shè)計/ 207
一、 醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計類型/ 207
二、 體外診斷試劑臨床試驗設(shè)計類型/ 207
第三節(jié) 樣本量估計/ 208
一、 定性檢測的樣本量估計/ 209
二、 定量檢測的樣本量估計/ 210
第四節(jié) 醫(yī)療器械臨床試驗與診斷試驗的統(tǒng)計分析/ 210
一、 單組目標值法的統(tǒng)計分析/ 210
二、 診斷試驗統(tǒng)計分析/ 212
三、 傾向性評分/ 214
第二十章 臨床試驗中的真實世界研究/ / 218
第一節(jié) 真實世界研究的背景與政策/ 218
第二節(jié) 真實世界研究相關(guān)概念及在臨床試驗中的作用/ 219
第三節(jié) 真實世界研究數(shù)據(jù)來源及研究設(shè)計/ 220
一、 真實世界研究數(shù)據(jù)的要求/ 220
二、 真實世界研究設(shè)計/ 221
三、 真實世界研究統(tǒng)計分析/ 222
四、 真實世界研究缺失數(shù)據(jù)處理/ 224
第四節(jié) 真實世界研究數(shù)據(jù)支持臨床試驗案例/ 225
一、 哌柏西利用于罕見病男性乳腺癌的擴大適應(yīng)證/ 225
二、 艾爾建青光眼引流管/ 227
三、 強生全視Catalys 飛秒激光眼科治療系統(tǒng)/ / 227
四、 受體酪氨酸激酶RET 抑制劑——普拉替尼/ / 227
第二十一章 特殊環(huán)境和突發(fā)公共衛(wèi)生事件下的臨床試驗研究/ 229
第一節(jié) 特殊環(huán)境下的臨床試驗研究/ 229
一、 特殊環(huán)境的定義/ 229
二、 特殊環(huán)境下開展臨床試驗的考慮/ 229
第二節(jié) 突發(fā)公共衛(wèi)生事件下的臨床試驗研究/ 230
中英文名詞對照索引/ / 233
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