《藥物合成反應》（第二版）著重突出應用的目的，用較多篇幅詳細介紹了藥物中間體合成的基本原理，包括親電、親核、自由基反應機理。按機理類型對與藥物中間體及藥物合成反應密切相關的單元反應進行分別介紹。對與藥物中間體密切相關的一些典型的單元反應，如還原反應、氧化反應、重排反應、重氮化反應等進行分章介紹。*后簡單介紹合成設計原理，并對典型的單元反應基本都附有實際產品的合成開發(fā)、生產案例，使用手機掃一掃二維碼即可閱讀，有利于學生的自主學習和個性化學習。在附錄中附有官能團轉化圖，便于查閱和應用。另外，教材每一章都設有本章重點和習題�！端幬锖铣煞磻罚ǖ诙妫┻m用于高等學校尤其是應用型本科高校制藥工程、藥學、生物制藥等專業(yè)的教學用書，也可供精細化學品尤其是藥物中間體的科研人員和生產技術人員等參考。
前言基于應用型高等教學的發(fā)展和需要，編者于2010年編著出版了《藥物合成反應》，至今已有6年多。在此期間相關領域取得了不少進展。同時，隨著教學科技的發(fā)展，一些教學手段也發(fā)生了變化。另外，在教學過程中也發(fā)現(xiàn)了教材的一些問題。因此，有必要對第一版進行一些修訂。 第二版仍保留第一版的特色，在教材內容的組織方面力求做到符合教學規(guī)律和認知特點，在突出主要概念的同時，更加貼近實用，增強了學生對所學知識的系統(tǒng)性、規(guī)律性的認識，即以藥物合成的反應機理為核心，介紹常用藥物合成單元反應機理、反應影響因素、副反應發(fā)生及控制和應用等。為開拓學生的視野、激發(fā)學習興趣，使同學們能更好地提高分析問題和解決問題的能力，以達到高等學校應用型人才的培養(yǎng)要求，教材以較大篇幅對各種反應案例進行了分析討論。與第一版相比，第二版在下述幾方面進行了修訂：（1）改進了部分內容的敘述方式，修訂了第一版中的一些錯誤，刪除了一些不大常用的內容，如軟硬酸理論及其在藥物合成反應理論中的應用等。（2）根據教學的經驗，同時由于部分學生考研需要，對習題中的分析提高題進行了較大修訂，增加了一些理論性較強的題目，便于同學們能更好學習、掌握反應機理及其應用，提高其分析問題、解決問題的能力。（3）根據近幾年相關發(fā)展，在教材中增加了空氣氧化等部分內容；并充分利用現(xiàn)代互聯(lián)網技術，將案例詳解及有關領域最新進展等內容進行了豐富，并放到化學工業(yè)出版社的網上，有助于同學們拓展視野，提高其分析問題、解決問題的能力。本教材可按48~64學時安排教學，根據教學需要可增刪有些內容。本教材適用于作為應用型院校制藥工程專業(yè)學生及相關專業(yè)技術人員的教材和參考書。在本教材的修訂過程中，唐劍波參與了部分工作，泰安醫(yī)學院的林曉輝老師提出了很多寶貴的修改意見，在此表示真誠的感謝。由于編者水平有限，教材中肯定存在各種不足之處，敬請不吝指教，以便下次改進，謝謝。編者2016年12月第一版前言藥物是人類防病、治病、保護健康必不可少的重要物質，也是一種特殊商品。凡具有預防、治療、緩解、診斷疾病以及調節(jié)機體功能的化學物質均稱為化學藥物。按照來源，化學藥物可分為天然藥物和合成藥物兩大類。合成藥物是指采用化學合成手段，按全合成、半合成或者消旋體拆分等方法研制和生產的有機藥物。而藥物中間體一般是指那些專門用來生產有機藥物的關鍵原料，如用來生產頭孢菌素的關鍵中間體7-APA(6-氨基青霉烷酸)、7-ACA(7-氨基頭孢烷酸)、7-ADCA(7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸)，各種頭孢菌素側鏈，以及用于喹諾酮類藥品生產的哌嗪及其衍生物等，而不包括那些用于藥物生產的基本化工原料，如乙醇、硫酸等。藥物中間體與一般有機中間體的基本合成原理是一致的，但藥物中間體由于其對合成要求的特殊性，其合成理論也有側重點。藥物合成反應包括了藥物中間體和化學藥物合成的有關原理。本教材主要面向應用型本科制藥工程專業(yè)的學生，著重突出應用的目的。希望通過本課程的學習，同學們可以較快地適應企業(yè)相關崗位，如產品開發(fā)、技術員等崗位的要求。為此，根據多年的教學經驗，本教材按下述思路進行了教學內容的設計與編寫:1.用較多篇幅來詳細介紹、分析藥物中間體合成的基本原理，包括親電、親核、自由基反應機理。這是進一步學習合成的基礎，是關聯(lián)所有內容的主線。2.按機理類型對與藥物合成反應密切相關的一些相似的單元反應進行分別介紹。如飽和碳原子上的一系列親核取代反應，羥基化、烷氧基化、氨解、鹵化等，介紹它們的共同點與各自的特點；在介紹過程中結合實際的中間體，特別是藥物中間體與機理結合，對進攻試劑、副反應、工藝條件等進行分析，以使同學們在學習過程中對這些反應的應用過程中的一些問題引起足夠的重視；將同一機理的單元反應放到一起，便于同學們舉一反三，更好地進行學習。3.對與藥物合成反應密切相關的一些典型的單元反應，如還原反應、氧化反應、重排反應、重氮化反應等進行分章介紹。這些反應具有各自的特點，不能簡單地根據機理進行分類。4.最后簡單介紹合成設計原理，便于同學們綜合應用合成基本原理來設計藥物中間體及化學藥物的合成工藝路線。5.附錄中附有官能團轉化圖，便于查閱和應用。6.對每一典型的單元反應基本都附有實際產品的合成開發(fā)、生產案例。這些案例大部分來自于編者實際的科研生產經驗和總結，也有一部分是來自于文獻。其中介紹實際生產工藝開發(fā)過程中需要注意的各種問題，包括安全、環(huán)保、設備、加料順序、熱力學和動力學原理的應用、中控分析、原料配套、相關經濟分析等。希望經過這些案例的學習，同學們能很快適應企業(yè)的相關崗位。7.為促進同學們更好地學習，教材在每一章后都附有習題。習題主要分三部分內容：一是基本概念與基礎知識，主要是掌握有關反應的機理、常用進攻試劑、常見副反應的產生原理等；二是原理的簡單應用分析，即給出簡單的工藝進行分析，或完成有關反應式等；三是綜合題，綜合各方面知識，但以本章知識為重點，分析或設計藥物中間體的合成工藝，要從原理、安全、環(huán)保、設備、成本等各方面進行綜合評估，要求同學們自己查閱相關資料，以小組形式完成報告或進行答辯；并可進一步要求同學們根據情況選擇一些典型藥物中間體進行文獻查閱，綜合應用合成知識進行分析、總結，并設計實驗，有條件地進行實驗驗證，以更好地適應應用性的要求。書中標有星號*的章節(jié)為選修內容。要學好本課程，在學習過程中要做到：1.掌握機理的分析方法和親電、親核、自由基等反應的基本原理和特點，機理是學好單元反應的基礎；2.掌握常見單元反應進攻試劑的特點、性質，以及常見催化劑的特點、性質，這對于熟練應用相關原理進行工藝設計非常重要；3.學會用機理對一個反應可能發(fā)生的副反應及應當采用的工藝條件進行初步分析，這對提高產品開發(fā)及工藝設計能力非常有用；4.綜合應用各方面知識對中間體合成工藝進行實際應用可能的比較，以提高綜合能力，完成綜合題是同學們提高能力的非常關鍵的環(huán)節(jié)。本教材除適用于應用型本科制藥工程專業(yè)的教材，還可供有機中間體特別是藥物中間體生產企業(yè)產品開發(fā)人員、技術人員等參考。本書是編者多年教學和科研的總結。張勝建任主編，駱成才、雷引林參與了全書的編寫與修改，張洪、張煥參與了部分內容的編寫工作，在此表示感謝。由于水平有限，且比較匆忙，本書肯定還有許多不妥之處，請批評指正。編者2010年2月
張勝建，浙江大學寧波理工學院生物與化學工程學院，教授，主要從事精細有機中間體及藥物、農藥的工藝開發(fā)、技術改進及綠色化改造。2013年寧波市第三屆師德先進個人。近幾年有烷氧胺系列產品、丙酮氨氧化綠色氧化制備丙酮肟等產品投入生產，創(chuàng)造了良好的經濟效益和社會效益；浙江省自然科學基金（酮類氨氧化-氧化偶聯(lián)反應合成多硝基化合物催化機理研究），寧波市產業(yè)技術創(chuàng)新及成果產業(yè)化重點項目（高選擇性氨催化氧化制羥胺及烷氧基胺鹽酸鹽系列產品清潔生產工藝的開發(fā)及產業(yè)化），重大橫向項目（綠色氧化技術開發(fā)）等
第1章藥物有機單元合成反應理論1
1.1藥物有機單元合成反應概論1
1.1.1基本概念2
1.1.2藥物合成反應機理的基本類型6
1.1.3進攻試劑的分類9
1.1.4影響反應機理的主要因素10
1.1.5活性中間體13
1.2親核取代反應20
1.2.1親核取代反應機理20
1.2.2鄰基參與作用23
1.2.3影響親核取代反應速率的因素23
1.3脂肪族親電取代反應29
1.3.1親電反應機理29
1.3.2氫作離去基團的反應30
1.3.3碳作離去基團的反應31
1.3.4在氮上親電取代的反應31
1.4芳香族親電取代反應32
1.4.1苯的一元親電取代反應32
1.4.2苯的二元親電取代反應34
1.4.3苯的多元親電取代反應36
1.4.4稠環(huán)化合物的親電取代反應36
1.4.5其他類型的親電取代反應38
*1.5芳香族親核取代反應38
1.5.1芳香族親核取代反應機理39
1.5.2對氫的親核取代反應40
1.5.3對非氫的親核置換反應40
1.6自由基反應41
1.6.1自由基的形成與反應分類41
1.6.2藥物合成中常見的自由基反應44
習題46
第2章飽和碳原子上的親核取代反應48
2.1羥基化反應及烷氧基化反應49
2.1.1羥基化反應49
2.1.2醚化反應(烷氧基化反應)51
2.2氨解反應53
2.2.1鹵烷氨解53
2.2.2醇類、醚類和環(huán)氧烷類的氨解55
2.3其他親核反應57
2.3.1酯化反應57
2.3.2鹵化反應58
*2.3.3其他形成CN鍵的反應60
*2.3.4CC鍵的形成反應61
習題63
第3章芳環(huán)親電取代反應66
3.1硝化與亞硝化反應66
3.1.1硝化反應67
3.1.2亞硝化反應76
3.2磺化反應78
3.2.1底物及磺化劑78
3.2.2反應機理及影響因素78
3.2.3應用實例81
3.3芳環(huán)上的親電取代鹵化反應82
3.3.1底物與進攻試劑82
3.3.2反應機理與反應影響因素82
3.3.3實例分析86
習題87
第4章鹵化反應89
4.1芳烴的側鏈(脂肪烴)自由基取代鹵化89
4.1.1底物與進攻試劑89
4.1.2反應機理與影響因素89
4.1.3實例分析90
4.2不飽和烴的鹵加成反應91
4.2.1不飽和烴和鹵素的加成反應91
4.2.2不飽和烴和次鹵酸(酯)、N-鹵代酰胺的反應93
4.2.3不飽和烴和鹵化氫的反應94
4.3羰基化合物的鹵取代反應96
4.3.1底物與進攻試劑96
4.3.2反應機理與影響因素96
4.3.3實例分析97
4.4羧酸的鹵置換反應98
4.4.1酰鹵的制備98
4.4.2脫羧鹵置換反應99
4.5其他鹵化反應100
4.5.1酚的鹵置換反應100
4.5.2氯甲基化反應101
4.5.3其他鹵置換反應102
習題102
*第5章重排反應105
5.1親核重排105
5.1.1Wagner-Meerwein重排105
5.1.2Pinacol重排107
5.1.3Beckmann重排109
5.1.4Baeyer-Villiger氧化重排110
5.1.5苯偶酰重排110
5.2親核氮重排111
5.2.1Hofmann重排111
5.2.2Curtius重排112
5.2.3Schmidt重排113
5.2.4Wolff重排114
5.3親電重排115
5.3.1Stevens重排116
5.3.2Sommelet-Hauser重排116
5.3.3Fries重排117
5.3.4Favorsky重排118
5.4鍵遷移重排119
5.4.1Claisen重排119
5.4.2Cope重排121
習題122
*第6章消除反應125
6.1-消除反應126
6.1.1反應機理126
6.1.2消除反應的擇向130
6.1.3消除反應的立體化學131
6.1.4消除反應的影響因素134
6.1.5實例分析137
6.2-消除反應和-消除反應138
6.2.1-消除反應138
6.2.2-消除反應139
6.2.3實例分析139
6.3熱消除反應140
6.3.1酯的熱消除140
6.3.2季銨堿的熱消除142
6.3.3叔胺氧化物的熱消除142
6.3.4Mannich堿的熱消除143
6.4脫羧反應144
6.5其他基團的消除145
6.5.1-鹵代醚的消除145
6.5.2酰胺和醛肟脫水生成腈145
習題146
第7章烷基化反應149
7.1C-烷基化反應149
7.1.1底物與進攻試劑149
7.1.2反應機理與影響因素150
7.1.3實例分析154
7.2N-烷基化反應155
7.2.1底物與進攻試劑155
7.2.2反應機理與影響因素155
7.2.3實例分析156
習題157
第8章�；磻�159
8.1N-酰化反應159
8.1.1底物與進攻試劑159
8.1.2反應機理與影響因素159
8.1.3實例分析163
8.2C-�；磻�164
8.2.1底物與進攻試劑164
8.2.2反應機理和影響因素164
8.2.3實例分析168
8.3O-酰化反應(酯化反應)169
8.3.1羧酸法169
8.3.2羧酸酐法172
8.3.3酰氯法174
8.3.4酯交換法175
8.3.5其他�；瘎�177
習題179
第9章還原反應182
9.1化學還原反應182
9.1.1金屬還原劑182
9.1.2含硫化合物還原劑187
9.1.3金屬氫化物還原劑190
9.1.4硼烷還原劑193
9.1.5肼還原劑193
9.1.6烷氧基鋁還原劑194
9.1.7電解還原法195
9.2催化氫化195
9.2.1非均相催化氫化195
9.2.2均相催化氫化198
9.2.3催化轉移氫化199
9.2.4氫解200
習題200
第10章氧化反應205
10.1氧及臭氧氧化206
10.1.1氧氣（空氣）206
10.1.2臭氧207
10.2過氧化物氧化劑208
10.2.1過氧化氫208
10.2.2有機過氧酸210
10.2.3有機過氧酸酯211
10.2.4烴基過氧化物211
10.3金屬無機化合物氧化劑211
10.3.1錳化合物211
10.3.2鉻化合物213
10.3.3其他金屬氧化劑215
10.4非金屬氧化劑217
10.4.1硝酸217
10.4.2含鹵氧化劑218
10.4.3過二硫酸鹽和過一硫酸219
10.5其他有機氧化劑219
10.5.1亞硝酸酯219
10.5.2醌類219
10.5.3二甲基亞砜220
習題221
第11章縮合反應224
11.1羥醛縮合225
11.1.1底物與進攻試劑225
11.1.2反應機理與影響因素225
11.2醛酮與羧酸的縮合反應226
11.2.1珀金縮合226
11.2.2達村斯縮合227
11.3醛、酮與醇的縮合反應228
11.3.1底物與進攻試劑228
11.3.2反應機理與影響因素229
11.4酯縮合反應229
11.4.1酯-酯縮合230
11.4.2酯-酮縮合230
11.4.3分子內酯-酯縮合(Dickmann縮合)231
11.5烯鍵參加的縮合反應231
11.5.1普林斯縮合231
11.5.2狄爾斯-阿德耳縮合232
11.6成環(huán)縮合反應233
11.6.1六元碳環(huán)縮合233
11.6.2雜環(huán)縮合234
習題237
第12章重氮化和重氮鹽反應242
12.1重氮化反應242
12.1.1底物與進攻試劑242
12.1.2反應機理與影響因素242
12.1.3重氮化實例分析244
12.2重氮鹽的反應246
12.2.1重氮基還原成肼基246
12.2.2重氮基被氫置換脫氨基反應247
12.2.3重氮基被羥基置換重氮鹽的水解248
12.2.4重氮基被鹵基置換248
12.2.5重氮基被氰基置換250
12.2.6重氮基被含硫基置換251
12.2.7重氮基被含碳基團置換252
12.2.8重氮鹽的偶合反應252
習題253
第13章合成設計原理簡介256
13.1逆向合成路線設計及其技巧256
13.1.1逆向合成法常用術語256
13.1.2逆向切斷的基本原則257
13.1.3逆向切斷技巧258
13.1.4官能團保護258
13.1.5導向基的應用259
13.2合成設計路線的評價標準259
13.3計算機輔助合成路線設計260
習題261
附錄官能團化和官能團的轉換262
參考文獻268
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